Z jego sekretarza, księgowego i zaufanego zastępcy Decjusz szybko stał się wytrawnym dyplomatą, wprawnym finansistą i wysoko postawionym królewskim dostojnikiem. Od roku 1520 piastował stanowisko sekretarza króla Zygmunta Starego, by później zostać jego doradcą i zwierzchnikiem mennic koronnych. Dzięki licznym talentom, własnym rozprawom literackim i historycznym, wielu podróżom oraz zamiłowaniom naukowym, cieszył się szacunkiem i przyjaźnią najwybitniejszych humanistów Europy. Znał Marcina Lutra i Erazma z Rotterdamu, bliższe stosunki łączyły go także z dworem Habsburgów.
W roku 1528 Justus Decjusz zakupił część Przegorzał i Wolę Chełmską pod Krakowem, by wybudować tam podmiejską willę na wzór modnych w okolicach Florencji i Rzymu posiadłości będących miejscem wypoczynku, spotkań i dysput filozoficznych. Do budowy zatrudnił trzech włoskich architektów: Jana Ciniego ze Sieny, Zenobiusza Gianottiego z Rzymu i Filipa z Fiesole. W roku 1535 rezydencja była już gotowa, stając się wkrótce miejscem spotkań przedstawicieli różnych kultur i narodowości, wymiany poglądów i twórczej konfrontacji różnych przekonań.
Po śmierci patrona rodu, w roku 1545, posiadłość przejął jego syn, Justus junior, znany jako czołowy innowierca stolicy Rzeczpospolitej. Zwolennicy religijnych nowinek, uczniowie Lutra i Kalwina, w Willi Decjusza odnajdywali atmosferę tolerancji i wolności.
W 1590 roku posiadłość kupił Sebastian Lubomirski, który dokonał przebudowy willi. W roku 1630 budynek podwyższono o jedno piętro, z wielką salą reprezentacyjną, dodano dwie alkierzowe wieże i łączącą je trzykondygnacyjną loggię arkadową. Wzór zaczerpnięto najprawdopodobniej z renesansowego traktatu Sebastiana Serlia, a przebudowę nadzorował nadworny architekt Lubomirskich – Maciej Trapola. Z tego też okresu pochodzi pierwsza oficyna Willi, zwana dzisiaj Domem Łaskiego.
Wiek XVIII był dla Willi Decjusza mniej łaskawy. Posiadłość często zmieniała właścicieli, którzy nie zawsze gospodarowali w niej w sposób należyty. Pod rządami Sanguszków, którzy ponoć odnowili budowlę i wprowadzili zmiany w wystroju wnętrz, zawaliło się całe drugie piętro. Nie bacząc na rozmiary katastrofy, posiadłość odkupił Andrzej Morzkowski, starosta barcicki. Jeszcze później – lecz tym razem już szczęśliwie – willa trafiła w ręce Wielowiejskich.
Właśnie z Wielowiejskich wywodziła się pierwsza z trzech wielkich dam, rezydujących w Willi Decjusza w wieku XIX. Joanna z Wielowiejskich Ledóchowska, przemieniła jeszcze w latach dwudziestych zniszczoną, otoczoną murami willę w swą letnią rezydencję. Największej przemianie uległ ogród, podług ówczesnej mody przeistoczony w angielski park krajobrazowy.
W latach czterdziestych, posiadłością zainteresowała się Henrietta z Ankwiczów Kuczkowska. Wróciwszy do kraju u boku swego drugiego męża, Kazimierza Kuczkowskiego, starała się utrzymywać zażyłe stosunki z arystokracją. Willa przeszła kolejną, pochłaniającą niemało środków, przebudowę. Powstały wówczas reprezentacyjne schody wejściowe, balkony wież i attyka wieńcząca budowlę. Małżonkowie popadli jednak w długi i zmuszeni byli sprzedać swą posiadłość.
W latach siedemdziesiątych XIX wieku Willa Decjusza raz jeszcze odzyskała swój dawny splendor. Stało się to za sprawą Marceliny Czartoryskiej, jej ostatniej arystokratycznej właścicielki. Córka Michała Radziwiła i Emilli z Worcellów wychowywała się w Wiedniu, a następnie mieszkała w Paryżu, gdzie zawarła też wiele przyjaźni z wybitnymi przedstawicielami sfer polskiej emigracji i francuskich kół literackich i artystycznych.. W roku 1867 księżna wróciła do Polski na stałe i zamieszkała w Willi Decjusza. Jej dom szybko stał się pierwszym salonem w mieście, ostoją patriotyzmu i polskości. Pożar rezydencji w roku 1882 zmusił Czartoryską do tymczasowej przeprowadzki do centrum miasta, lecz wkrótce po przebudowie willi, odbywającej się po kierunkiem Tadeusza Stryjeńskiego, księżna powróciła do rezydencji na Woli. Ten ostatni remont nadał Willi Decjusza neorenesansowy kształt ze znanym nam obecnie układem sal. W tym czasie powstały także reprezentacyjne drewniane schody wiodące z hallu na parterze na wyższe kondygnacje budynku.
Księżna zmarła w roku 1894. Wraz z jej śmiercią skończył się okres świetności Willi Decjusza. W czasie I wojny światowej zakwaterowano tu wojsko, potem zamieniono ją w dom czynszowy. II wojna pogłębiła dewastację budynku – willa stała się siedzibą hitlerowskiej policji. Po wojnie mieściły się w willi kolejno: szkoła rewidentów spółdzielczości, internat, oddział gruźliczy szpitala im. Dr Anki. W latach siedemdziesiątych willa popadła w całkowitą ruinę i trudno było sobie wyobrazić, że kiedykolwiek powróci do niej życie.
A jednak w roku 1996 Willa Decjusza znowu otwarła swe podwoje. Odrestaurowana staraniem Gminy Miasta Krakowa, odzyskała dawny blask. Zarządzające Willą Decjusza Stowarzyszenie, nawiązując do humanistycznego ducha swego patrona, stawia sobie za cel stworzenie forum dla dialogu kultur. Promuje tym samym pluralizm i tolerancję w życiu publicznym, szczególną uwagę poświęcając prawom i kulturom mniejszości narodowych i etnicznych. U podstaw wszelkich programów Stowarzyszenia leży, bowiem idea spotkań przedstawicieli różnych dziedzin nauki i kultury, narodowości i obszarów zainteresowań, idea wymiany myśli i poszukiwania bodźców do twórczej pracy.
